每日視訊：東曜藥業終止三期臨床開發背后：國內ADC藥物市場變局來臨？

近日，國內外ADC領域持續引發關注。

先是輝瑞以428億美元收購行業龍頭Seagen，后是東曜藥業終止其HER2 ADC新藥的三期臨床。

(資料圖片僅供參考)

據弗若斯特沙利文測算，2030年全球ADC藥物市場有望達到638億美元。而這兩個企業的一進一退引發了諸多業內人士對該市場未來走向的關注和思考。

諸多觀點認為，目前ADC藥物行業內卷嚴重、價格戰正式打響，隨著大企業大手筆加速入局，一批中小企業或將被洗牌出局。

對此，長期關注ADC領域的貝海生物副總經理張元向21世紀經濟報道記者表示，ADC只是治療疾病的一種技術手段，這也是很有潛力的方向，第一三共開發的HER2 ADC藥物DS-8201很好地證明了該技術路線的潛力。

但后續很多競爭者都在跟隨研發。同樣針對HER2靶點，不僅進度沒有DS-8201快，且做出來的臨床數據也沒有它好，或者說沒有辦法證明比它好，因此這種情況下很難競爭。

“因此，企業需在基礎科研上探索，做跟別人不一樣的產品，才能突出重圍。”張元稱。

ADC未來如何？

3月17日，東曜藥業對外宣布，終止旗下Her2 ADC藥物TAA013的III期臨床試驗。其給出的理由是，HER2陽性乳腺癌ADC市場競爭格局出現了顯著變化，未來TAA013在同類賽道產品的市場銷售情況和潛在商業價值遠低于早期規劃的市場預期。

張元向21世紀經濟報道記者表示，ADC只是治療疾病的一種技術手段，布局ADC藥物本身沒有問題，這是個很有潛力的方向，但是否能在這個領域中做得好又是另一回事。

同為ADC技術的不同產品間的差異性很大。張元介紹，舉例來看，第一三共開發的HER2 ADC藥物DS-8201證明了該技術路線的潛力。作為針對該靶點的標桿ADC藥物，大家預期其為200億美元級別產品。

以其針對HER2乳腺癌的數據來看，研究者評估的中位無進展生存期mPFS超2年，是T-DM1組的3.5倍。就算是一線治療的mPFS也只是18.7個月，DS-8201療效明顯。“如此優秀的數據導致后面競爭者無法跟它去做頭對頭試驗。”張元稱。

“國內絕大多數做的都是HER2靶點，但后面的競爭者沒有DS-8201進度快，此外，做出來的臨床數據也沒有它好，或者說沒有辦法證明比它好，因此這種情況下很難賣。”

為何大部分ADC藥物以HER2為靶點？張元表示，靶點決定了產品的上限。該靶點的優勢在于，首先，主要在腫瘤細胞中表達，而在正常組織里表達較少，可以很容易用靶點把腫瘤細胞和其他細胞分開；其次，該靶點特別專一，可以抑制很多腫瘤細胞。此外，該靶點是在細胞膜表面，因此特別適合去做單抗、ADC藥物。

值得注意的是，很多腫瘤里都有該靶點，針對乳腺癌的適應癥的管線比較多的原因在于，患者基數大，同時靶點表達比例較高，但該靶點在胃癌、肺癌、生殖系統腫瘤等中均廣泛分布。

在安全性和有效性中取得平衡

值得注意的是，抗體偶聯藥物(ADC)相當于一顆打向腫瘤癌細胞的魔法子彈，只有進入癌細胞中才釋放藥物，兼顧了化療藥物高效、靶向藥物精準殺滅腫瘤細胞的功能，大大減少了對正常細胞的傷害。

ADC藥物結構包括單克隆抗體、連接子和小分子細胞毒性藥物(有效載荷)三個部分。其中，抗體可以選擇性識別癌細胞表面抗原，有效載荷是負責殺死癌細胞的藥物，以及連接抗體和有效載荷的連接子。

具體來看，其作用機制為，ADC藥物經注射進入血液循環，其抗體部分與腫瘤細胞表面的抗原特異性結合，結合形成的復合物被細胞吞入。在細胞內，可剪切連接子對腫瘤細胞內的環境因素敏感，會被特定pH值環境、蛋白酶、或某些化學物質裂解；攜帶不可剪切連接子的ADC藥物被溶酶體消化，從而釋放藥物。

ADC藥物結合了靶向療法和化療療法的作用原理，因此兼具兩種優勢。與傳統化療藥物相比，ADC藥物可精準作用于腫瘤部位，副作用更小，但ADC藥物本質上屬于化療藥，其通過前面的抗體把后邊的化療藥帶到了腫瘤細胞部位，因此不可避免會產生化療藥毒性，比如血液毒性，以及一些化療本身的不良反應。

此外，可控性較差的偶聯反應會導致ADC藥物異質性過高，降低臨床有效性；而穩定性差的連接子會增大脫靶毒性，帶來較大的安全性風險。

值得注意的是，近日一起ADC藥物安全事件引發行業關注。3月13日，Mersana公布，由于發生5級致命不良事件，其XMT-2056(靶向HER2新表位的免疫合成ADC)的I期試驗被FDA暫停。

該生物技術公司稱，這起死亡事故被認為與藥物治療有關。去年，該公司與葛蘭素史克公司達成共同開發STING激動劑的合作，總價為13億美元的期權交易條款，其中包括1億美元預付款。

針對ADC藥物安全性問題，張元介紹，相較化療藥優點在于，ADC可通過靶向把窗口放大。但其研發比較復雜，涉及到很多技術細節，包括抗體表位的選擇，連接子是否可切割等問題，因此也存在很高的不確定性。

張元介紹，其實藥物評價一般分為兩個方面，即安全性和有效性，二者很難兼得，重要的是取得平衡。“在DS-8201之前的ADC藥物發生嚴重不良反應比率非常高，甚至DS-8201的臨床不良反應也較高，但因為它的療效特別好，安全性稍微差一點也可以接受。”

應走跟別人不一樣的路

目前國內獲批上市的ADC藥物已達6家。2021年6月，榮昌生物ADC藥物維迪西妥單抗(RC48)獲批，成為首個上市的國產ADC新藥。

在國內獲批的ADC藥物還包括，阿斯利康和第一三共的注射用德曲妥珠單抗、Seagen/武田的維布妥昔單抗(CD30 ADC)、羅氏的恩美曲妥珠單抗(HER2 ADC)、輝瑞的奧加伊妥珠單抗(CD22 ADC)以及云頂新耀的戈沙妥珠單抗(Trop2 ADC)。

作為熱門的賽道，ADC藥物布局者眾。據西南證券研報，國內ADC共有170余個ADC藥物在研，其中進入臨床階段的近60個。其中，恒瑞醫藥、百濟神州、君實生物、信達生物等都有布局。

隨著競爭者眾多，國內ADC藥物的價格戰也已打響。經過今年1月的醫保談判，目前已經有3款ADC藥物納入醫保，分別是榮昌生物的ADC藥物維迪西妥單抗，羅氏的恩美曲妥珠單抗以及Seagen/武田的維布妥昔單抗。

以首個被納入醫保的榮昌生物的維迪西妥單抗為例，2021年6月8日，維迪西妥單抗獲批治療至少接受過2種系統化療的HER2過表達局部晚期或轉移性胃癌患者。當年12月，該適應癥被納入2021年醫保目錄，談判價格從13500元降至3800元，降幅高達71.85%。

張元認為，ADC價格戰打響是必然的。因為無論在哪個行業，有5、6家同質化企業時，價格戰必然會打響。“我是投資人背景出身，差不多是從2016年就開始看ADC行業，挺有感觸。國內大部分公司都在做跟隨，都想去走捷徑，價格戰就是當年同質化競爭的結果。”

其實，一個產品的市場價值在立項時就已經決定。目前國內大多數公司都是以跟隨形式在做研發，例如DS-8201展示出特別好的效果后，大家都開始跟隨，因為DS-8201效果很好，所以國內企業改完后的效果應該也不差，但問題在于競爭者太多，搶占市場便很困難。

面對價格戰，企業如何破局？張元表示，其認為企業應在基礎科研上進行探索，做跟別人不一樣的產品，才能突出重圍。

以DS-8201的毒素選擇為例，在2016年前后，國內很多業內人士認為ADC的DAR不能超過4，其實并沒有明顯的證據可以佐證該觀點，而他們得出該觀點的原因在于“國外公司都這么做”。但第一三共在多年研究的科學探索為基礎，用了一個不一樣的毒素，自己獨立設計了linker，同時將載量提升到8，因此才誕生了DS-8201這樣的百億美金產品。

（文章來源：21世紀經濟報道）